2012年10月8日,卡羅林斯卡醫學(xué)院諾貝爾委員會(huì )決定將2012年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎聯(lián)合授予約翰·伯特蘭·格登(John B. Gurdon)和山中伸彌(Shinya Yamanaka),以表彰他們發(fā)現成熟細胞可以被重編程為多能細胞。
諾貝爾獎表彰了這兩位科學(xué)家,他們發(fā)現成熟、分化的細胞可以被重編程為能夠發(fā)育成身體所有組織的未成熟具有干性的細胞。他們的發(fā)現chedi改變了我們對細胞和生物體發(fā)育過(guò)程的理解。
約翰·伯特蘭·格登在1962年發(fā)現細胞的分化是可逆的。在一個(gè)經(jīng)典的實(shí)驗中,他用一個(gè)成熟的腸細胞的細胞核替換了青蛙卵細胞中的未成熟細胞核。這個(gè)經(jīng)過(guò)改造的卵細胞發(fā)育成了一個(gè)正常的蝌蚪。這個(gè)成熟細胞的DNA仍然擁有發(fā)育成青蛙所有細胞所需的所有信息。
四十多年后,即2006年,山中伸彌發(fā)現了如何在小鼠中將完整的成熟細胞重編程為未成熟的干細胞。令人驚訝的是,他僅通過(guò)引入幾個(gè)基因,就能將成熟細胞重編程為多能干細胞,即能夠發(fā)育成身體所有類(lèi)型細胞的未成熟細胞。
這些開(kāi)創(chuàng )性的發(fā)現chedi改變了我們對發(fā)育和細胞特化的看法。我們現在明白,成熟細胞不必永遠局限于其特化狀態(tài)。教科書(shū)已經(jīng)重寫(xiě),新的研究領(lǐng)域已經(jīng)建立。通過(guò)重編程人類(lèi)細胞,科學(xué)家們?yōu)榧膊⊙芯恳约霸\斷和治療方法的開(kāi)發(fā)創(chuàng )造了新的機會(huì )。
生 命
一場(chǎng)向更高特化發(fā)展的旅程
我們所有人都是從受精卵發(fā)育而來(lái)的。在受精后的最初幾天,胚胎由未成熟的細胞組成,每一個(gè)細胞都有能力發(fā)育成構成成年有機體的所有細胞類(lèi)型。這樣的細胞被稱(chēng)為多能干細胞。隨著(zhù)胚胎的進(jìn)一步發(fā)育,這些細胞產(chǎn)生了神經(jīng)細胞、肌肉細胞、肝細胞和其他所有細胞類(lèi)型——它們每一個(gè)都特化為在成年體內執行特定的任務(wù)。以前,人們認為從未成熟到特化細胞的這個(gè)旅程是單向的。人們認為細胞在成熟過(guò)程中會(huì )發(fā)生變化,以至于它再也無(wú)法回到未成熟、多能的階段。
青蛙在發(fā)育過(guò)程中
呈現出一種“倒退"的現象
約翰·伯特蘭·格登挑戰了特化細胞不可逆地決定其命運的教條。他假設,該細胞的基因組可能仍然包含驅動(dòng)其發(fā)育成生物體所有不同細胞類(lèi)型所需的所有信息。
1962年,他通過(guò)將一個(gè)蝌蚪的卵細胞的細胞核替換為一個(gè)成熟的、特化的細胞的細胞核(這個(gè)細胞來(lái)自蝌蚪的腸道)來(lái)驗證這個(gè)假設。這個(gè)卵細胞發(fā)育成了一個(gè)功能齊全的克隆蝌蚪,后續重復的實(shí)驗產(chǎn)生了成年青蛙。這個(gè)成熟細胞的細胞核并沒(méi)有失去其驅動(dòng)發(fā)育為功能齊全生物體的能力。
格登的里程碑式的發(fā)現剛開(kāi)始受到了懷疑,但后來(lái)被其他科學(xué)家證實(shí)并接受。這引發(fā)了熱烈的研究,該技術(shù)得到了進(jìn)一步發(fā)展,最終促成了哺乳動(dòng)物的克隆。格登的研究讓我們了解到,一個(gè)成熟、特化的細胞的細胞核可以被恢復到未成熟、多能的狀態(tài)。但他的實(shí)驗涉及使用吸管移除細胞核,然后將它們引入其他細胞。是否有可能將完整的細胞重新轉化為多能干細胞呢?
格登實(shí)驗室主要研究核重編程和從成年組織中生成胚胎細胞?!拔覀冞M(jìn)行這項基礎研究的主要模型系統是非洲爪蟾(Xenopus laevis)的卵子和發(fā)育中的卵母細胞,"約翰·格登的同事之一理查德·哈利-斯托特博士說(shuō),"這些卵和卵母細胞都是非常出色的細胞,其中最重要的原因是它們的體積很大,這使我們能夠用立體顯微鏡在相對較低的放大倍率下進(jìn)行核移植--相比之下,哺乳動(dòng)物的核移植需要非常高的放大倍率。這些顯微鏡的使用--比如約翰辦公室里的這臺--是實(shí)驗室大部分工作的核心。照片:© Wellcome Trust
視頻:Nobel Prize winning researcher told becoming scientist is "ridiculous"
一趟循環(huán)之旅
成熟細胞回歸干細胞狀態(tài)
山中伸彌在格登發(fā)現這一問(wèn)題40多年后,通過(guò)一項科學(xué)突破解答了這個(gè)問(wèn)題。他的研究涉及胚胎干細胞,即從胚胎中分離并在實(shí)驗室中培養的多能干細胞。這種干細胞最初由馬丁·埃文斯(2007年諾貝爾獎獲得者)從小鼠中分離出來(lái),而山中試圖找到保持它們未成熟狀態(tài)的基因。在識別出其中的幾個(gè)基因后,他測試了它們是否能夠將成熟細胞重編程為多能干細胞。
山中伸彌和他的同事將這些基因以不同的組合方式導入到來(lái)自結締組織的成熟細胞(成纖維細胞)中,并在顯微鏡下觀(guān)察結果。他們最終找到了一種有效的組合,而這個(gè)“配方"卻出人意料地簡(jiǎn)單。通過(guò)一起引入四個(gè)基因,他們能夠將成纖維細胞重新編程為未成熟的干細胞!
產(chǎn)生的誘導多能干細胞(iPS細胞)可以發(fā)育成成熟的細胞類(lèi)型,如成纖維細胞、神經(jīng)細胞和腸細胞。關(guān)于完整、成熟的細胞可以被重新編程為多能干細胞的發(fā)現于2006年發(fā)表,并立即被視為一項重大突破。
視頻:山中伸彌介紹誘導多能干細胞
從驚人發(fā)現到醫學(xué)應用
格登和山中伸彌的發(fā)現表明,在某些情況下,特化的細胞可以逆轉發(fā)育的時(shí)鐘。雖然它們的基因組在發(fā)育過(guò)程中會(huì )發(fā)生變化,但這些變化并不是不可逆的。我們對細胞和生物的發(fā)育有了新的認識。
近年來(lái)的研究表明,iPS細胞可以產(chǎn)生身體所有不同類(lèi)型的細胞。這些發(fā)現也為世界各地的科學(xué)家提供了新的工具,并在醫學(xué)的許多領(lǐng)域取得了顯著(zhù)進(jìn)展。iPS細胞也可以從人類(lèi)細胞中制備。
例如,可以從患有各種疾病的患者身上獲取皮膚細胞,進(jìn)行重編程,并在實(shí)驗室中進(jìn)行檢查,以確定它們與健康個(gè)體的細胞有何不同。這些細胞是研究疾病機制的重要工具,因此為開(kāi)發(fā)醫療療法提供了新的機會(huì )。
約翰·伯特蘭·格登爵士
約翰·伯特蘭·格登爵士于1933年出生于英國迪彭霍爾。1960年,他獲得牛津大學(xué)博士學(xué)位,并在加州理工學(xué)院擔任博士后研究員。1972年,他加入英國劍橋大學(xué),擔任細胞生物學(xué)教授和瑪格達琳學(xué)院院長(cháng)。格登目前任職于劍橋的格登研究所。
山中伸彌
山中伸彌于1962年出生于日本大阪。1987年,他在神戶(hù)大學(xué)獲得醫學(xué)博士學(xué)位,并在轉行從事基礎研究之前接受骨科醫生培訓。1993年,他在大阪市立大學(xué)獲得博士學(xué)位,之后在美國舊金山的格拉德斯通研究所和日本奈良先端科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)工作。山中伸彌目前是京都大學(xué)的教授,同時(shí)隸屬于格拉德斯通研究所。
京都大學(xué)iPS細胞研究與應用中心(CiRA)
主要出版物
諾貝爾大會(huì )由卡羅琳斯卡醫學(xué)院的50名教授組成,負責頒發(fā)諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。其諾貝爾委員會(huì )負責評估候選人。自1901年以來(lái),諾貝爾獎一直授予為人類(lèi)利益作出杰出發(fā)現的科學(xué)家。
諾貝爾獎®是諾貝爾基金會(huì )的注冊商標
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